12月24日，上海復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作，在《細胞》（Cell）雜志上刊發了一項肝癌早期復發相關的重磅研究成果，研究團隊采用單細胞全長轉錄組測序技術，首次從單細胞水平揭示了早期復發肝癌的特征性免疫圖譜和免疫逃逸新機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效提供重要指導。
“華大基因自主搭建的高通量單細胞全長RNA測序平臺，其基因檢測數目遠高于市面上常用的單細胞RNA測序平臺。利用該技術分析腫瘤組織，相當于以前用肉眼看，現在我們可以用一個顯微鏡放大來看，可以在單個細胞的水平更加清楚地認識整個腫瘤的免疫微環境。”參與這項研究的中山醫院肝外科主任醫師、論文的共同通訊作者楊欣榮教授對第一財經記者表示。
楊教授向第一財經記者介紹稱，原發性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。我國每年新診斷的肝癌約占全球一半以上，其發病率在我國惡性腫瘤中位居第四位，死亡率第二位。目前，手術是治愈肝癌的最主要手段，但術后5年內復發轉移率高達60%至70%。早期腫瘤復發是指手術后兩年內出現的復發，占肝癌術后復發的三分之二以上，是影響病人預后的關鍵因素，也是臨床的難點和痛點。
“在這項研究中，我們使用了高通量單細胞全長轉錄組測序技術，這在國際上也是非常領先的，使用該技術去探索臨床上面臨的關鍵難題，意義重大。”楊欣榮教授對第一財經記者表示。
這項研究首次從單細胞水平系統解析了肝癌原發和復發腫瘤的免疫微生態差異，揭示了早期復發肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效和尋找有效肝癌復發轉移防治新策略提供更多理論依據和實驗證據。
探索肝癌術后復發和轉移的相關機制，將有助于發現更有效的肝癌治療新策略。楊欣榮教授向第一財經記者解釋道，在肝癌早期復發瘤內，負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫攻擊的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少，提示早期復發肝癌的免疫逃逸機制有別于肝癌原發瘤。早期復發腫瘤中浸潤的CD8+ T細胞及其特征性CD161基因數增多與術后預后不良顯著相關。
研究還顯示，配體受體互作分析表明，復發腫瘤細胞PD-L1與樹突狀細胞的CD80分子互作相關性最為顯著。PD-L1與CD80分子結合的親和力高于CD8+ T細胞表面CD28分子與樹突狀細胞表面CD80結合的親和力，即當PD-L1和CD28同時存在時，CD80將優先結合PD-L1，這將導致樹突狀細胞對CD8+ T細胞的共刺激信號被競爭性抑制，進而阻斷了抗原遞呈過程，抑制CD8+ T細胞的活化。
“樹突狀細胞有教導的作用，可以告訴殺傷性T細胞應該殺死哪些腫瘤細胞，如果復發腫瘤細胞上的PD-L1與樹突狀細胞的CD80結合，那么就會讓它失去原有的教導功能。”楊欣榮教授向第一財經記者解釋道，“在下一階段的研究中，我們需要研究如何阻止PD-L1與樹突狀細胞的結合，或許可以找到肝癌治療的新靶點。”
他還表示，該項研究工作做了三年，目前在臨床上的新發現也印證了論文的結果，并將對未來相關藥物的研發有一定的指導意義。“例如我們發現早期復發肝癌可能通過缺失原發癌新抗原逃避CD8+ T細胞識別和攻擊，所以聯合靶向治療或化療等策略來促進復發腫瘤新抗原的釋放，可以提升免疫治療整體效果，這為當下臨床運用的免疫治療聯合化療、靶向治療提供了理論依據，目前通過PD1聯合化療、靶向藥物的方案在晚期肝癌中的初步數據表明其有效率達到了80%以上，目前已經在全國范圍內啟動了III期多中心臨床研究。”楊欣榮教授對第一財經記者表示。
此外，相關的藥物研發也已經啟動。楊欣榮教授告訴第一財經記者，比如CD161分子可以作為一個新的靶點來研究，而在對于復發瘤上高表達的CD47分子的阻斷也可能會影響免疫細胞的殺傷力。“目前已有相關研究正在進行，未來有望和藥企進行轉化。”他對第一財經記者表示。
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